科技日報記者 王春
據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有3.22億抑郁癥患者，其中約2/3的患者有過自殺意念，約25%的患者有過自殺行為。自殺同時也是當(dāng)下年輕人死亡的主要原因之一，有將近一半發(fā)生在抑郁癥患者中。目前市售的傳統(tǒng)抗抑郁藥物通常需要長達幾周甚至幾個月后才能起效，并且對三分之一的難治性抑郁癥患者沒有改善作用。中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組與上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究組完成以致幻劑與其靶點結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向的新型快速抗抑郁化合物設(shè)計，該成果于1月28日在國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表。
近年來，多種致幻劑在抑郁癥治療方面展現(xiàn)了一定的潛能。從“神奇蘑菇”中提取的一類天然致幻劑裸蓋菇素（Psilocybin），于2019年被美國FDA授予作為治療重度抑郁癥和藥物抵抗性抑郁癥的突破性療法。二期臨床研究結(jié)果表明，裸蓋菇素（Psilocybin）在一天內(nèi)可以極大改善抑郁癥患者的癥狀，且效果可持續(xù)三個月以上。但是，致幻劑的致幻副作用極大地限制了它們的臨床研究和廣泛應(yīng)用。因此全世界的科學(xué)家一直致力于尋找和研發(fā)非致幻且能快速起效的新型抗抑郁藥。
圖片通過左右顏色對比，陰晴對比形象化地展示抑郁和抗抑郁的效果。采訪對象供圖。
裸蓋菇素（Psilocybin）在人體內(nèi)被代謝為脫磷酸裸蓋菇素（Psilocin），進一步與血清素2A受體結(jié)合發(fā)揮作用。汪勝研究組通過結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，脫磷酸裸蓋菇素除了先前預(yù)測的與血清素2A受體的經(jīng)典結(jié)合模式之外，存在另一種受脂質(zhì)調(diào)控的結(jié)合模式，而第二種結(jié)合模式對于激動劑偏好性激活血清素2A受體下游β-arrestin信號至關(guān)重要；進一步實驗結(jié)果表明血清素2A受體的G蛋白和β-arrestin兩條下游信號通路的激活效率與致幻劑的致幻效果密切相關(guān)。
基于第二種結(jié)合模式，研究人員設(shè)計并合成了以IHCH-7086和IHCH-7079為代表的系列血清素2A受體β-arrestin信號的偏好性激動劑，并在動物體內(nèi)實驗驗證出該系列化合物無致幻作用，且同時具備快速抗抑郁的效果。該項研究成果為新一代非致幻快速起效的抗抑郁藥研發(fā)指明了方向。需要指出的是，化合物并不等同于藥品，科研人員還需要進行大量的實驗驗證，爭取早日使其成為造?；颊叩乃幤?。
分子細胞卓越中心汪勝研究組博士研究生曹冬梅、助理研究員余競、上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所助理研究員王歡、蘇州大學(xué)羅智璞教授和分子細胞卓越中心李勁松研究組博士研究生劉芯宇為該論文共同第一作者，分子細胞卓越中心汪勝研究員和上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究員為該論文共同通訊作者。該工作同時得到分子細胞卓越中心李勁松院士和公安部第三研究所林何博士的協(xié)助。研究工作獲科技部重點研發(fā)項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)項目、國家自然科學(xué)基金、科技部青年千人基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會啟明星計劃項目等資助。該工作同時得到分子細胞卓越中心化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺的大力支持。
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