科技日?qǐng)?bào)記者 張佳星

2月17日，《自然通訊》上發(fā)表我國(guó)學(xué)者清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授團(tuán)隊(duì)的研究，研究發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)系統(tǒng)的損傷治療藥物能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育，恢復(fù)模型動(dòng)物的生育能力。

論文截圖

魯白團(tuán)隊(duì)一直致力于尋找潛在的治療神經(jīng)損傷的藥物。他們從腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子入手，希望通過(guò)一種特定靶點(diǎn)（TrkB）調(diào)控神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、分化，保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)。團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了有成藥潛力的TrkB激活型抗體，并驗(yàn)證其有望成為治療包括腦卒中，漸凍癥，阿爾茨海默?。ˋD）等多種神經(jīng)系統(tǒng)的重大疾病的抗體藥，并在近期內(nèi)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。

無(wú)巧不成書。團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的過(guò)程中竟意外地發(fā)現(xiàn)，這一能夠激活特定靶點(diǎn)的抗體藥物，同時(shí)還能夠促進(jìn)非神經(jīng)系統(tǒng)的卵母細(xì)胞成熟和卵泡發(fā)育。

卵母細(xì)胞成熟和卵泡發(fā)育的問(wèn)題一直困擾著女性不孕癥患者。據(jù)估計(jì)，全世界8%~12%的育齡夫婦患有不孕癥，卵巢早衰是其中的一種，發(fā)病率高，尚無(wú)防治手段。

那么這一藥物能不能對(duì)癥呢？資料顯示，這個(gè)方向有希望。

因?yàn)?，之前的臨床數(shù)據(jù)揭示卵巢早衰的病人血漿中出現(xiàn)了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量顯著下降的情況，而且也有論文研究表明腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的基因變異增加卵巢早衰的致病風(fēng)險(xiǎn)。兩者大概率上有了因果聯(lián)系。

為了驗(yàn)證神經(jīng)元“修復(fù)劑”究竟能不能恢復(fù)生育，團(tuán)隊(duì)開(kāi)始在動(dòng)物模型上做實(shí)驗(yàn)。論文第一作者、清華大學(xué)博士研究生秦訓(xùn)思介紹，由于之前從事過(guò)生殖發(fā)育方面的研究，因此驗(yàn)證試驗(yàn)進(jìn)展順利。通過(guò)尾靜脈注射新的抗體藥發(fā)現(xiàn)，它可以通過(guò)雌性小鼠的血-卵泡屏障，滲透到卵泡腔中的卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞，并激活靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)還證明新藥能促進(jìn)正常小鼠體外卵母細(xì)胞成熟和體內(nèi)卵泡發(fā)育。

研究人員采用了兩種卵巢早衰疾病模型來(lái)檢測(cè)藥效。一種是自然衰老模型——老齡小鼠（12-13個(gè)月齡），該小鼠模型卵巢功能急劇減退，幾乎喪失了生育能力；另一種是化療藥物環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)模型，環(huán)磷酰胺會(huì)誘導(dǎo)生殖毒性引起卵巢損傷，極大影響了生育能力。

圖片說(shuō)明：從左至右依次為1.正常小鼠的卵母細(xì)胞，2.用安慰劑治療的早衰小鼠卵母細(xì)胞，3.抗體治療小鼠卵母細(xì)胞?？擅黠@觀察到治療后，2圖中黑色箭頭指示的異常卵母細(xì)胞在3中明顯減少，達(dá)到1顯示的正常狀態(tài)

研究顯示，兩種卵巢早衰動(dòng)物模型中，新抗體藥物的治療，都能夠有效維持并促進(jìn)卵泡發(fā)育，恢復(fù)激素穩(wěn)態(tài)水平，抑制卵巢細(xì)胞的凋亡。兩種模型小鼠卵母細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量都得到提高，最終提高了生育能力。安全性實(shí)驗(yàn)證明，該抗體藥物治療不影響小鼠子代和孫代（兩代）的健康狀況和認(rèn)知能力。

圖片說(shuō)明：抗體治療后的母鼠成功生下幼崽

最后，為了探究藥物對(duì)卵巢早衰病人的治療應(yīng)用，研究人員利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析女性卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞中靶點(diǎn)TrkB的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)人類轉(zhuǎn)錄圖譜和雌性小鼠非常接近，同時(shí)證明新抗體藥物能夠激活人的相關(guān)靶點(diǎn)，在卵巢早衰患者中具有潛在的治療作用。

據(jù)介紹，關(guān)于這一新的潛在抗體藥物，魯白團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)表了一系列論文，不僅闡述了其在漸凍癥及腦卒中治療中的潛在應(yīng)用，還論證了其應(yīng)用于治療阿爾茨海默病的可行性。此次，該藥物的潛在治療領(lǐng)域順利“跨界”，擴(kuò)展到了卵巢早衰癥。近期，他們與中科院趙建國(guó)教授團(tuán)隊(duì)合作，初步證明TrkB抗體對(duì)豬也有很強(qiáng)的促進(jìn)生育的作用，能夠調(diào)控激素和月經(jīng)周期，提高窩生仔數(shù)，并使已經(jīng)不能生育的老齡產(chǎn)仔。這些實(shí)驗(yàn)展示了該藥物在畜牧業(yè)，寵物業(yè)和珍奇動(dòng)物業(yè)的潛在應(yīng)用價(jià)值，也給下一步開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)奠定了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

（研究團(tuán)隊(duì)供圖）

關(guān)鍵詞： 模型動(dòng)物 清華大學(xué)