去年6月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式受理了復(fù)星凱特第一個(gè)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的上市申請(qǐng)。不久后，藥明巨諾公司生產(chǎn)的瑞基奧侖賽注射液也獲批上市，成為國(guó)內(nèi)第二款獲批上市的CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品。

就在今年年初，北京亦莊細(xì)胞治療中試基地全面竣工。作為全國(guó)規(guī)模最大的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)專(zhuān)業(yè)載體、北京市首個(gè)精準(zhǔn)定位發(fā)展細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的專(zhuān)業(yè)化載體，該基地將加快構(gòu)建細(xì)胞治療全產(chǎn)業(yè)鏈，助力北京生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

細(xì)胞治療領(lǐng)域的好事連連再次激發(fā)業(yè)內(nèi)熱情。不過(guò)，這在上海市公共衛(wèi)生臨床中心外科主任醫(yī)師、全國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會(huì)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)與臨床研究分會(huì)會(huì)長(zhǎng)劉保池教授看來(lái)，實(shí)屬意料之中的事。

“隨著細(xì)胞工程、基因工程、組織工程、合成生物學(xué)等技術(shù)的飛速發(fā)展和相互融合，細(xì)胞治療技術(shù)正試圖改善尚無(wú)有效治療手段的疾病治療。”目前，劉保池帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地通過(guò)B超引導(dǎo)，經(jīng)皮肝穿肝內(nèi)門(mén)靜脈輸注自體骨髓干細(xì)胞治療肝硬化，經(jīng)皮胰腺穿刺輸注有核細(xì)胞治療糖尿病，均取得良好療效。此外，他的團(tuán)隊(duì)還應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞治療膝關(guān)節(jié)退行性變、股骨頭壞死、卵巢早衰、惡性腫瘤。

細(xì)胞治療時(shí)代已至

細(xì)胞治療是指采用生物工程的方法獲取具有特定功能的細(xì)胞并通過(guò)體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞等功能，從而達(dá)到治療某種疾病的目的。

目前，細(xì)胞治療主要有免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療。從全球細(xì)胞治療市場(chǎng)上來(lái)看，獲批的細(xì)胞治療產(chǎn)品中64%為干細(xì)胞治療、36%為免疫細(xì)胞治療。不過(guò)，全球在研的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)主要集中在CAR-T細(xì)胞和干細(xì)胞領(lǐng)域。

“可以說(shuō)，我們已經(jīng)進(jìn)入了細(xì)胞治療的時(shí)代。”劉保池說(shuō)，包括腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病、慢/急性肝衰竭等在內(nèi)的多種疾病都有了細(xì)胞治療“路徑”。

而這其中，分離和獲取高純度的細(xì)胞，并有效擴(kuò)增極其重要。據(jù)劉保池介紹，常用的細(xì)胞分選方法有免疫磁珠分選法、密度梯度分選法、全骨髓貼壁法、組織消化法等。不過(guò)，這些方法雖各有優(yōu)勢(shì)，但存在依賴人工操作耗時(shí)長(zhǎng)，細(xì)胞活性、細(xì)胞增殖能力等細(xì)胞功能受影響，以及人工操作可能導(dǎo)致污染等風(fēng)險(xiǎn)。

以自動(dòng)化技術(shù)確保品質(zhì)

鑒于此，如何更好地獲取和制備能夠滿足臨床需求的高質(zhì)量細(xì)胞治療產(chǎn)品成為業(yè)內(nèi)亟須解決的問(wèn)題。

劉保池說(shuō)，與一般藥品不同的是，細(xì)胞是“活”的生物制劑。作為新型治療手段，細(xì)胞技術(shù)在應(yīng)用于人體時(shí)，細(xì)胞的質(zhì)量尤為重要。制備過(guò)程中微小的偏差都會(huì)對(duì)最終細(xì)胞質(zhì)量產(chǎn)生很大的影響，威脅到臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

因此，要想獲取及制備能夠滿足臨床需求的高質(zhì)量細(xì)胞治療產(chǎn)品，標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化制備臨床級(jí)細(xì)胞是關(guān)鍵。但若想實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，還有諸多環(huán)節(jié)亟待規(guī)范。

《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中提到，細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)遵從《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，研究者需建立細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略，應(yīng)不斷優(yōu)化制備工藝，減少物理、化學(xué)或生物學(xué)作用對(duì)細(xì)胞的特性產(chǎn)生非預(yù)期的影響，盡量達(dá)到自動(dòng)化、全封閉的生產(chǎn)。

“自動(dòng)化制備工藝是解決標(biāo)準(zhǔn)化、產(chǎn)業(yè)化、質(zhì)量控制難題的關(guān)鍵。”劉保池說(shuō)，傳統(tǒng)的人工操作存在誤差，難以保障不同批次細(xì)胞的穩(wěn)定性和一致性，而通常細(xì)胞的提取對(duì)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境的要求很高，這些恰恰是自動(dòng)化技術(shù)能夠彌補(bǔ)的。

據(jù)了解，劉保池團(tuán)隊(duì)使用的是博雅控股集團(tuán)的全自動(dòng)干細(xì)胞分離設(shè)備PXP。“這款全封閉設(shè)備保證了無(wú)菌環(huán)境，可以在手術(shù)室條件下操作，20~30分鐘就可以完成干細(xì)胞分離，非常高效，細(xì)胞質(zhì)量也穩(wěn)定，而這最終的目的是讓患者得到有效的治療。”劉保池說(shuō)。

仍需規(guī)范與引導(dǎo)

雖然自動(dòng)化技術(shù)是未來(lái)細(xì)胞提取技術(shù)的必然趨勢(shì)，但細(xì)胞治療若想“開(kāi)花結(jié)果”，還需從技術(shù)、監(jiān)管以及市場(chǎng)等多個(gè)層面加以“打造”。

當(dāng)前，細(xì)胞治療針對(duì)的適應(yīng)癥仍然比較有限，比如上市的CAR-T免疫細(xì)胞治療僅針對(duì)少數(shù)血液癌癥，在實(shí)體瘤等患者群體龐大的疾病領(lǐng)域，其技術(shù)瓶頸仍有待突破。

在監(jiān)管體系方面，我國(guó)尚未建立起成熟、穩(wěn)健的細(xì)胞治療監(jiān)管體制。該如何進(jìn)行高效監(jiān)管，規(guī)范細(xì)胞治療市場(chǎng)、保護(hù)患者安全和權(quán)益、推進(jìn)新型藥物和生物技術(shù)落地，需要進(jìn)一步優(yōu)化細(xì)化。

此外，近年來(lái)與細(xì)胞相關(guān)的療法層出不窮，市場(chǎng)更是魚(yú)龍混雜。“如何合理利用政策法規(guī)進(jìn)行引導(dǎo)和管理，既給予新技術(shù)良性發(fā)展的市場(chǎng)空間，又避免野蠻生長(zhǎng)帶來(lái)的亂象，始終考驗(yàn)著市場(chǎng)管理方。”劉保池將細(xì)胞比喻成一顆具有魔法的種子，只要臨床應(yīng)用得當(dāng)，它就能發(fā)揮意想不到的效果。(記者 張思瑋)

關(guān)鍵詞： 細(xì)胞治療 復(fù)星凱特 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品 生物醫(yī)藥