科技日報記者 王祝華 通訊員 許勁草
阿爾茲海默癥(AD)患者存在明顯的短期記憶障礙，這種記憶障礙可通過AD動物模型的物體識別記憶實驗?zāi)M出來。中科院院士、海南大學(xué)校長駱清銘及華中科技大學(xué)武漢光電國家實驗室李向?qū)幯芯繄F隊，致力于通過熒光顯微光學(xué)切片斷層成像 (fMOST) 技術(shù)揭示AD疾病中短期學(xué)習(xí)記憶障礙的神經(jīng)環(huán)路機制，其相關(guān)研究成果“AD小鼠膽堿缺乏導(dǎo)致前額葉皮層神經(jīng)元功能障礙”于2月22日在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）子刊《自然·通訊》（Nature Communications）刊發(fā)。
多個研究表明，AD患者的短期記憶障礙與前額葉皮層（PFC）紊亂相關(guān)：樹突棘密度和樹突復(fù)雜性降低。AD患者中支配PFC腦區(qū)的基底前腦膽堿能神經(jīng)元退化。小鼠PFC中給予M1型膽堿能受體激動劑可有效提高動物的認(rèn)知能力。
研究人員發(fā)現(xiàn)，6月齡AD模型小鼠與新物體接觸的時間減少，表明存在短期記憶障礙。fMOST技術(shù)系統(tǒng)結(jié)合Fezf2-Cre工具小鼠（標(biāo)記ET神經(jīng)元）發(fā)現(xiàn)mPFC區(qū)域ET神經(jīng)元主要投射到背側(cè)紋狀體、基底前腦、邊緣丘腦、外側(cè)下丘腦和中腦等區(qū)域。
通過光纖鈣成像技術(shù)記錄發(fā)現(xiàn)：在短期記憶實驗中，在與（新或舊）物體進行接觸過程中，正常小鼠和AD模型小鼠mPFC區(qū)域ET神經(jīng)元均激活，但AD模型小鼠的ET神經(jīng)元活性增強較弱一些。通過光遺傳技術(shù)激活該腦區(qū)ET神經(jīng)元后能夠改善這種記憶障礙，進一步表明mPFC區(qū)域ET神經(jīng)元參與AD疾病中的短期學(xué)習(xí)記憶障礙進程。
在物體識別記憶實驗中小鼠經(jīng)歷訓(xùn)練（記憶形成期）、記憶鞏固期、測試期（記憶表達）。光抑制正常小鼠mPFC區(qū)域ET神經(jīng)元后并不影響短期記憶的形成和鞏固，但損害了記憶的表達。意外的是，在光激活該類型神經(jīng)元后并沒有出現(xiàn)增強記憶表達，反而損害了記憶的表達。
免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)在物體識別記憶實驗中前嗅核、無名質(zhì)區(qū)（SI）、VTA、黑質(zhì)、乳頭上核（SUM）等腦區(qū)神經(jīng)元活性明顯增加（這些腦區(qū)均為mPFC投射下游），而在AD模型小鼠中 SI、VTA和SUM區(qū)域神經(jīng)元活性降低。光激活mPFCSUM環(huán)路后能夠明顯改善AD模型小鼠的短期記憶障礙，抑制該神經(jīng)環(huán)路后正常小鼠的短期記憶出現(xiàn)障礙。但光激活mPFCSI環(huán)路或mPFCVTA環(huán)路均不影響短期學(xué)習(xí)記憶。研究人員通過注射攜帶乙酰膽堿指示劑的AAV病毒實現(xiàn)光纖記錄mPFC腦區(qū)ET神經(jīng)元乙酰膽堿水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD模型小鼠在短期學(xué)習(xí)記憶實驗中ET神經(jīng)元乙酰膽堿水平降低。
研究表明，通過逆行示蹤病毒發(fā)現(xiàn)AD模型小鼠中mPFC腦區(qū)ET神經(jīng)元接受水平角帶核（HDB）膽堿能輸入減少。光激活HDB投射到mPFC腦區(qū)膽堿能輸入能夠改善AD模型小鼠的短期學(xué)習(xí)記憶障礙，進一步證實mPFC腦區(qū)膽堿能輸入缺陷引起短期學(xué)習(xí)記憶障礙。
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