科技日報記者  李麗云

視神經(jīng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，在損傷后通常不能直接再生，因此治療并恢復(fù)損傷后視神經(jīng)功能是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的歷史性難題。記者3月20日從哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院獲悉，該院眼科學(xué)科帶頭人、眼科學(xué)教研室主任、博士生導(dǎo)師王峰教授團(tuán)隊(duì)在這方面的研究取得了最新進(jìn)展。

該團(tuán)隊(duì)3月8日在日本人類細(xì)胞學(xué)會會刊《人類細(xì)胞》雜志發(fā)表了題為《外泌體是視神經(jīng)損傷后保護(hù)和再生的治療新途徑》的英文綜述文章。該文系統(tǒng)闡述了外泌體在視神經(jīng)損傷后保護(hù)及視神經(jīng)修復(fù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療方法。哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院眼科王峰教授和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科分院眼科四病房主任、博士生導(dǎo)師蘇穎教授為論文共同通訊作者，博士研究生李華章為論文第一作者。

據(jù)王峰教授介紹，由于視神經(jīng)處于特殊的解剖位置，缺乏損傷后修復(fù)和再生所需的微環(huán)境；因此，阻止神經(jīng)元繼續(xù)損失、保護(hù)功能尚存的神經(jīng)及促進(jìn)神經(jīng)有效修復(fù)是解決問題的主要途徑。外泌體是直徑為30至150納米的小泡，由脂質(zhì)雙分子層、蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)組成。它們在細(xì)胞間交流、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和新生重建方面具有重要功能。越來越多的證據(jù)表明，外泌體不但在癌癥、心血管疾病和大腦疾病等全身疾病中發(fā)揮重要作用；在眼科疾病中同樣扮演關(guān)鍵角色；本文闡述了外泌體在視神經(jīng)損傷后保護(hù)及視神經(jīng)修復(fù)相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療方法。

視神經(jīng)傷可由多種原因引起，包括眼部外傷造成的直接損傷和眼部其他疾病累及視神經(jīng)后造成損傷，臨床上視神經(jīng)損傷患者常因?qū)膊≌J(rèn)知的缺失而錯過最佳治療時機(jī)，即使得到治療視力恢復(fù)也并不理想。外泌體有望成為這一狀況的改善者，它是一種由細(xì)胞內(nèi)溶酶體微粒內(nèi)陷形成，直徑在40~100納米的多囊泡體，含有蛋白質(zhì)、mRNAs、miRNAs等遺傳物質(zhì)，可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間物質(zhì)交換及細(xì)胞傳遞，能夠通過多種途徑獲得。間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體來源更加廣泛，效果更強(qiáng)，在減輕視網(wǎng)膜損傷和炎癥方面具有重要作用，能夠顯著降低受損視網(wǎng)膜中腫瘤壞死因子α，單核細(xì)胞趨化蛋白1和細(xì)胞間粘附分子1的表達(dá)。其中脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)損傷性疾病主要獲益于外泌體參與的干細(xì)胞的旁分泌機(jī)制。

目前，王峰團(tuán)隊(duì)已經(jīng)從脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞中分離出外泌體，使用PKH67標(biāo)記，并將其與大鼠視網(wǎng)膜中分離的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)。目前已在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了標(biāo)記的外泌體，進(jìn)一步的免疫蛋白印跡檢測發(fā)現(xiàn)，外泌體的作用磷酸化蛋白激酶水平顯著升高。

該團(tuán)隊(duì)通過對近五年的研究總結(jié)確認(rèn)，外泌體中發(fā)揮主要作用的成分并不是蛋白質(zhì)，而是miRNA。miRNA對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的干預(yù)可以通過多種信號通路實(shí)現(xiàn)，具體作用包括保護(hù)受損視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞活力及功能，促進(jìn)存活視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突延長及再生，促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞周圍細(xì)胞增殖。缺氧條件下培養(yǎng)的人間充質(zhì)干細(xì)胞中提取的外泌體含有促進(jìn)血管生成的蛋白質(zhì)和miRNA，可降低小鼠視網(wǎng)膜缺血的嚴(yán)重程度。間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體還可通過miR-32介導(dǎo)的失能同源2相互作用蛋白的調(diào)節(jié)來誘導(dǎo)微膠質(zhì)細(xì)胞自噬，在腦損傷相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。

王峰強(qiáng)調(diào)，間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的使用還可將治療從細(xì)胞層級提升為分子層級，衍生自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體不涉及同種異體和異種免疫排斥，惡性轉(zhuǎn)化或阻塞等風(fēng)險。由于其體積小，外泌體可以輕松穿過生物屏障并允許對靶細(xì)胞進(jìn)行靶向治療。通過使用外泌體作為運(yùn)輸物，抗血管生成肽KV11到達(dá)小鼠視網(wǎng)膜的血管的藥量明顯增多。外泌體聯(lián)合KV11在抑制新血管化和血管泄漏方面都比單獨(dú)的KV11更有效。因此，源自間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體成為藥物或基因的優(yōu)良載體，為基因治療和細(xì)胞治療提供了極好的潛在資源。

（受訪者供圖）

關(guān)鍵詞： 研究領(lǐng)域 視神經(jīng)損傷 哈醫(yī)大四院