科技日?qǐng)?bào)實(shí)習(xí)記者 張佳欣

英國(guó)《自然》雜志近日在線發(fā)表一篇重磅研究。在美國(guó)華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長(zhǎng)、2021年生命科學(xué)突破獎(jiǎng)獲得者戴維·貝克的帶領(lǐng)下，研究人員創(chuàng)造了一種生產(chǎn)蛋白質(zhì)藥物的強(qiáng)大新方法。利用計(jì)算機(jī)，他們?cè)O(shè)計(jì)了可以針對(duì)體內(nèi)重要蛋白質(zhì)（如胰島素受體，以及病毒的表面蛋白）的小分子結(jié)合蛋白。這一進(jìn)展或有助于開發(fā)應(yīng)對(duì)諸多疾病的新療法，包括癌癥、糖尿病、新冠肺炎等。

設(shè)計(jì)用于與胰島素受體（左）和流感病毒成分（右）結(jié)合的小分子結(jié)合蛋白（較深的陰影）。圖片來(lái)源：美國(guó)華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所

貝克說(shuō)：“產(chǎn)生與所需的任何靶標(biāo)蛋白緊密結(jié)合的新蛋白質(zhì)的能力，是藥物開發(fā)和更廣泛的分子生物學(xué)中的一種范式轉(zhuǎn)變。”

抗體是當(dāng)今最常見的以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物，它們通常通過(guò)與特定靶標(biāo)蛋白結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，對(duì)抗感染或癌癥等疾病。但由于抗體是大分子蛋白質(zhì)，制造難度和成本很高，且缺乏穩(wěn)定性。為了解決這些問(wèn)題，研究人員一直在努力制造小分子的結(jié)合蛋白。這種“迷你型抗體”也可以結(jié)合在靶標(biāo)蛋白特定位置，但設(shè)計(jì)起來(lái)更具挑戰(zhàn)性。

貝克比喻說(shuō)，當(dāng)抗體與靶標(biāo)蛋白結(jié)合時(shí)，就像攀巖者試圖攀登陡峭的攀巖墻：靶標(biāo)蛋白表面大部分是光滑的，幾乎沒有握手和立足的支點(diǎn)，大分子的抗體大到可以同時(shí)牢牢抓住許多支點(diǎn)，從而穩(wěn)達(dá)頂點(diǎn)；而小分子抗體抓住支點(diǎn)相對(duì)較難。

研究論文的共同第一作者、貝克實(shí)驗(yàn)室的兩名博士后學(xué)者曹龍興和布萊恩·考文垂及其團(tuán)隊(duì)，結(jié)合計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，得出了一種新策略：找出攀巖墻上的支點(diǎn)，然后在該支點(diǎn)周圍構(gòu)建微型蛋白質(zhì)以抓住更多支點(diǎn)，并繼續(xù)確定下一步攀巖的最佳路線。

他們開發(fā)了一種可以根據(jù)氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的軟件，通過(guò)計(jì)算特定氨基酸與靶標(biāo)蛋白表面不同點(diǎn)結(jié)合的緊密程度，繪制出潛在的攀巖路線并找出支點(diǎn)（結(jié)合部位），然后，該軟件會(huì)從數(shù)百萬(wàn)候選結(jié)合蛋白質(zhì)中篩選出最有可能發(fā)揮功能的蛋白質(zhì)，以用于抓住支點(diǎn)。

該團(tuán)隊(duì)使用新軟件生成了50多萬(wàn)個(gè)針對(duì)12個(gè)不同靶標(biāo)蛋白的、高親和力的候選結(jié)合蛋白。這些靶標(biāo)包括重要的細(xì)胞受體，如與癌癥有關(guān)的蛋白質(zhì)、胰島素受體蛋白、流感和新冠病毒等病毒的表面蛋白等。

曹龍興說(shuō)：“我們可以設(shè)計(jì)與任何目標(biāo)結(jié)合的蛋白質(zhì)?！边@種小型蛋白不僅可以阻斷疾病蛋白，還可以將有毒有效載荷引導(dǎo)至腫瘤組織，或?qū)l(fā)光或放射性診斷分子運(yùn)送到癌癥或其他疾病細(xì)胞，以指示治療的進(jìn)展。

2021年7月，貝克領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)曾利用該策略設(shè)計(jì)了可以結(jié)合新冠病毒刺突蛋白的小型蛋白。未來(lái)，該方法還將繼續(xù)被改進(jìn)并用于臨床試驗(yàn)。

總編輯圈點(diǎn)：

此前，戴維·貝克開發(fā)了一款軟件，可設(shè)計(jì)用于治療的合成蛋白質(zhì)。這次，他們又開發(fā)了新的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方法。他將抗體和靶標(biāo)蛋白結(jié)合比喻成攀巖：攀巖時(shí)要找到腳點(diǎn)和手點(diǎn)，攀巖路線依賴攀巖者的經(jīng)驗(yàn)和能力來(lái)確定。此項(xiàng)研究，則由計(jì)算機(jī)找到支點(diǎn)、設(shè)計(jì)路線，并幫助找到最合適的“攀巖工具”來(lái)抓住支點(diǎn)。這樣一來(lái)，研究人員其實(shí)能設(shè)計(jì)出可與各類目標(biāo)結(jié)合的小型蛋白，開啟藥物開發(fā)的范式革命。

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