視覺中國供圖

科技日報記者 張佳星

近期，國內(nèi)研發(fā)力量不僅為中國新藥創(chuàng)制的國際化做出榜樣，也給出了腫瘤嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法更好的治療效果。

近日，南京傳奇生物與美國強生公司合作的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。在實體瘤治療方面，我國科濟藥業(yè)針對實體瘤（胃癌）的CAR-T產(chǎn)品CT041在全球范圍內(nèi)率先獲得FDA、中國國家藥監(jiān)局、加拿大衛(wèi)生部的臨床試驗批準。近日，CT041在我國進行的確證性Ⅱ期臨床試驗在北京腫瘤醫(yī)院完成首例患者入組。

CAR-T療法這樣對戰(zhàn)腫瘤

CAR-T療法是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，它通過對T細胞加裝體外基因元器件或重啟其免疫殺伐功能，形成對抗腫瘤的“生力軍”，從而達到消滅腫瘤的效果。

“CAR-T療法首先要將病人的血液抽出來，分離得到T細胞，然后在實驗室里進行CAR-T的制備，制備完成后要進行大批量的擴增，得到大量的CAR-T后，再輸回病人體內(nèi)，來殺傷腫瘤細胞?！敝袊こ淘涸菏?、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院教授徐兵河簡要介紹了CAR-T療法的實施過程。

CAR-T療法的成功之處在于“借力打力”。相較于傳統(tǒng)的手術(shù)、藥物、放射性治療等，它用的是原本就負責“清除異己”的免疫系統(tǒng)，將它的潛能再次重建并釋放出來，對腫瘤細胞的清除，理論上將達到更好的效果。

目前，CAR-T療法是治療白血病效率最高的方法。近年來，對CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介紹，全球有1297個臨床試驗中心具有CAR-T研究的經(jīng)驗，其中284個位于中國，僅次于美國，我國很多的公司和醫(yī)院都在做CAR-T方面的研究。

然而，用這種“活的藥品”實施救治并不像理論描述的那樣順利。首先，與藥品不同，細胞制品需要培養(yǎng)，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因時間而異。如何實現(xiàn)培養(yǎng)的標準化、操作的規(guī)范化、做好質(zhì)量控制等都是獲批上市前必須解決的問題。其次，細胞產(chǎn)品生產(chǎn)批量通常較小，生產(chǎn)組織模式相對靈活，標準化相對困難。此外，安全性方面，細胞治療的材料來源于人體，存在可能含有傳染病病原體等風險。

1月6日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了公開征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范—細胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》意見的公告，旨在通過完善的制度規(guī)范CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)，培育細胞治療領域健康發(fā)展的環(huán)境。

腫瘤治療“新貴”仍有待完善

2021年有兩款CAR-T產(chǎn)品接連在中國上市，分別為復星醫(yī)藥的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，CAR-T產(chǎn)品在中國實現(xiàn)“破冰”。

今年，傳奇生物帶來更好的治療數(shù)據(jù)，經(jīng)西達基奧侖賽治療后總緩解率（經(jīng)過治療病情完全緩解和部分緩解病人總數(shù)占總病例數(shù)的比例）為98%，完全緩解率為83%。有分析認為，這一結(jié)果讓業(yè)界眼前一亮，優(yōu)于已經(jīng)獲批上市的同款CAR-T產(chǎn)品Abecma，后者的總緩解率為72%，完全緩解率為28%。這一數(shù)據(jù)優(yōu)勢或得益于嵌合抗原受體（CAR）的設計，資料顯示，西達基奧侖賽含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個BCMA靶向單域抗體，其靶向癌細胞的綜合能力得到大大加強。

創(chuàng)新讓我國企業(yè)的CAR-T產(chǎn)品成為名副其實的腫瘤治療“新貴”。

但在大范圍的臨床使用中，這些“新貴”本身的缺陷依舊存在，例如細胞因子風暴加劇病情、治療效率不高、價格昂貴等。當前，獲批上市的CAR-T產(chǎn)品的數(shù)目一直保持在個位數(shù)。

關于CAR-T療法的不足，中國工程院院士、中國科學技術(shù)大學生命科學學院教授田志剛打了一個比方：一個能治好B細胞淋巴瘤的CAR-T療法，要去殺死帶著CD19“特征”的B細胞淋巴瘤，CAR-T就像拿著疑犯畫像的搜查小分隊追查臉上“帶痦子”（CD19）的細胞，但人體內(nèi)正常細胞也有“帶痦子”的，B細胞淋巴瘤被干掉的同時正常細胞也會一起被殺死?！斑@種情況使得在臨床上，病人不得不輸入免疫球蛋白以維持生命。”田志剛說。

此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T療法針對的都是血液、淋巴系統(tǒng)的腫瘤，沒有對實體腫瘤治療成功的例子。CAR-T療法要在實體瘤中有所突破，需要解決諸多問題，其中解決CAR-T如何進入組織致密的實體瘤內(nèi)部是最為關鍵的問題。此外，CAR-T進入后會不會被腫瘤微環(huán)境抑制，能不能識別腫瘤細胞等問題均需要進一步深入研究。

盡管實體瘤治療沒有成功先例，但研究者并沒有停止探索。“從數(shù)據(jù)中可以看到2010—2019年，實體瘤領域有178種細胞基因療法、491項臨床試驗，臨床試驗每年的平均增長率為16.1%?！毙毂颖硎荆谶@些試驗中涵蓋了很多技術(shù)探索，中國的研究數(shù)量僅次于美國。

科濟藥業(yè)針對實體瘤（胃癌）的CAR-T產(chǎn)品CT041目前的數(shù)據(jù)十分亮眼。北京大學腫瘤醫(yī)院副院長沈琳教授表示，我們從已披露的CT041的早期數(shù)據(jù)中觀察到了超過5個月無進展生存（治療后，從臨床確定部分緩解至病灶重新活躍的時間），而其他療法的這一數(shù)據(jù)為2個月，顯示了CT041良好的治療前景。這樣的成績?nèi)耘f得益于創(chuàng)新。CT041瞄準的是一個名為Claudin18.2的靶點。資料顯示，該靶點2016年才開始被廣泛關注，我國研發(fā)團隊對這一新靶點快速反應、持續(xù)追蹤。

瞄準新靶點，領跑新賽道，我國已有多個CAR-T產(chǎn)品開啟了治療實體瘤的臨床試驗，有望實現(xiàn)CAR-T療法治療實體瘤零的突破。

治療腫瘤新方法不斷問世

“一直以來，小分子靶向藥是腫瘤藥物研發(fā)中的主流?！毙毂咏忉?，這些藥物在不斷迭代和完善，目前有不少針對特定靶點的藥物已經(jīng)研發(fā)到了第四代。

人們熟知的“替尼”藥物屬于小分子靶向藥，通過對腫瘤細胞中的信號傳導通路進行抑制治療腫瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。

“泛癌種治療的靶向藥現(xiàn)在研究得比較多，例如已經(jīng)獲批上市的羅拉替尼可以針對不限癌種的NTRK突變進行治療?！毙毂诱f。

一種“一箭雙雕”的新型藥物也在持續(xù)研發(fā)中。“把細胞毒素和單克隆抗體連接起來，耦合形成一個藥物，它既有單抗的靶向性，也有細胞殺傷作用?！毙毂咏榻B，藥物與腫瘤細胞表面特異的抗原結(jié)合，進入細胞內(nèi)，釋放細胞毒素，殺傷腫瘤細胞。在臨床上可以降低藥物的毒副作用。

此外，與CAR-T療法原理相似的CAR-NK、CAR-M等細胞療法，近年來也不斷成熟。例如，CAR-NK療法是用CAR基因修飾NK細胞來殺傷腫瘤，它與T細胞相比起效更快速，無需使用患者自己的細胞，可以使用異體NK細胞。

2021年11月11日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心通過了一款我國自主研發(fā)的針對晚期上皮性卵巢癌治療的CAR-NK注射液的臨床試驗申請。

經(jīng)CAR修飾后的巨噬細胞被稱為CAR-M。去年3月，美國某生物醫(yī)藥公司對于CAR-M細胞的臨床研究顯示，CAR-M可進入實體瘤中，在腫瘤環(huán)境中生存，并特異性吞噬表達抗原的癌細胞。

治療腫瘤，創(chuàng)新療法層出不窮，但從實驗室走向臨床仍需要大量的技術(shù)創(chuàng)新和工藝改進，需要嚴謹、系統(tǒng)的臨床試驗，甚至是不斷反復地磨合調(diào)整。

“創(chuàng)新藥研發(fā)離不開藥物機理的完善和臨床醫(yī)生的試驗，研究者、申報方、機構(gòu)、臨床醫(yī)生、監(jiān)管部門保持更順暢的溝通、交流將促進抗腫瘤新藥的研發(fā)上市?！毙毂诱f。

關鍵詞：