澎湃新聞首席記者 賀梨萍

如何逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)？這個(gè)問(wèn)題在科學(xué)界已經(jīng)研究了幾十年之久，然而截至目前，科學(xué)家仍在尋求一種更為簡(jiǎn)單、精準(zhǔn)、安全并可以應(yīng)用于臨床的技術(shù)。 

北京時(shí)間4月13日23時(shí)，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了北京大學(xué)博雅講席教授、干細(xì)胞研究中心主任鄧宏魁團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新研究，題為“化學(xué)重編程人類(lèi)成體細(xì)胞為多能干細(xì)胞”（ Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells）。這項(xiàng)突破性研究成果首次在國(guó)際上報(bào)道了使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞，實(shí)現(xiàn)了人體細(xì)胞發(fā)育過(guò)程的“大逆轉(zhuǎn)”。

鄧宏魁在接受澎湃新聞?dòng)浾邔ＴL時(shí)表示，“我們一直在追求一種更加簡(jiǎn)單、精準(zhǔn)和可控的方法，不涉及任何復(fù)雜操作，僅僅在細(xì)胞培養(yǎng)基中添加一些特定的外源化學(xué)小分子，就能控制細(xì)胞的特性，甚至逆轉(zhuǎn)發(fā)育特征。”他認(rèn)為，這種“最簡(jiǎn)單”的操控細(xì)胞命運(yùn)的方式，卻可以帶來(lái)質(zhì)的飛躍。

渦蟲(chóng)、蠑螈等低等動(dòng)物擁有超強(qiáng)的再生能力，而人在進(jìn)化過(guò)程中喪失了這種能力。顯而易見(jiàn)的一點(diǎn)是，在老齡化日趨嚴(yán)重的當(dāng)下，“一個(gè)關(guān)鍵的社會(huì)問(wèn)題是我們能不能實(shí)現(xiàn)健康的老齡化？”包括鄧宏魁在內(nèi)的該領(lǐng)域科學(xué)家認(rèn)為，提升人的再生能力，能為解決衰老過(guò)程引起而目前傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)不能解決的重大疾病提供一種新的手段。

該領(lǐng)域朝著這一目標(biāo)的嘗試已經(jīng)歷了幾十年。上世紀(jì)60年代，英國(guó)科學(xué)家約翰·戈登（John Gurdon）在爪蟾中開(kāi)發(fā)了細(xì)胞核移植技術(shù)；1997年，英國(guó)Roslin研究所的伊恩·維爾穆特（Ian Wilmut）團(tuán)隊(duì)利用該技術(shù)制備了克隆羊“多莉”，證明了哺乳動(dòng)物高度分化的體細(xì)胞可以被逆轉(zhuǎn)為早期胚胎的初始狀態(tài)，并獲得了發(fā)育為整個(gè)動(dòng)物個(gè)體的能力。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌（Shinya Yamanaka）報(bào)道了使用轉(zhuǎn)基因的方式可以將小鼠成體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞，被稱為誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）。

鄧宏魁等人的化學(xué)重編程方法是繼上述“細(xì)胞核移植”和“轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)”之后的新一代的、由我國(guó)自主研發(fā)的人多潛能干細(xì)胞制備技術(shù)，同時(shí)解決了我國(guó)干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展中底層技術(shù)上的“瓶頸”問(wèn)題。

鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞重編程和干細(xì)胞研究領(lǐng)域深耕了十幾年。此前的2013年，其團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）發(fā)表了一項(xiàng)原創(chuàng)性的研究成果，即不依賴細(xì)胞內(nèi)源物質(zhì)，僅使用外源性化學(xué)小分子就可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)，將小鼠的體細(xì)胞重編程為多潛能干細(xì)胞（CiPS細(xì)胞）。將類(lèi)似的方法推衍到人類(lèi)細(xì)胞上，他們又整整走了9年時(shí)間。

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期堅(jiān)持和探索，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)突破了人類(lèi)成體細(xì)胞化學(xué)重編程的瓶頸問(wèn)題。破題思路仍然來(lái)源于低等動(dòng)物，“它們是怎么實(shí)現(xiàn)再生的？”鄧宏魁談到，團(tuán)隊(duì)回到了這一本質(zhì)問(wèn)題。蠑螈等低等動(dòng)物在受到外界損傷后其體細(xì)胞會(huì)自發(fā)的改變本身的特性，進(jìn)而通過(guò)被稱為“去分化”的過(guò)程獲得一定的“可塑性”，借助這一可塑的中間狀態(tài)從而實(shí)現(xiàn)肢體的再生。 

研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)，重新建立這種可塑狀態(tài)是小分子解鎖人類(lèi)體細(xì)胞“身份”，并允許生成人多潛能干細(xì)胞的關(guān)鍵。受此啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)把工作主要分成了兩個(gè)步驟?！暗谝徊讲皇菍?shí)現(xiàn)多潛能干細(xì)胞，而是去模擬低等動(dòng)物這條路，如果第一步實(shí)現(xiàn)了，后面一步實(shí)現(xiàn)多潛能干細(xì)胞可能就很容易了?！痹卩嚭昕磥?lái)，第一步是真正具有跨越意義的一步，“這或可以真正打開(kāi)人類(lèi)再生醫(yī)學(xué)的大門(mén)?！?/p>

沿著上述思路，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量化學(xué)小分子的篩選和組合，最終發(fā)現(xiàn)高度分化的人成體細(xì)胞在特定的化學(xué)小分子組合的作用下，同樣可以發(fā)生類(lèi)似低等動(dòng)物中去分化的現(xiàn)象，并獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)最終實(shí)現(xiàn)了人CiPS細(xì)胞的成功誘導(dǎo)。

總體而言，他們通過(guò)創(chuàng)造一個(gè)中間的可塑性狀態(tài)來(lái)實(shí)現(xiàn)人類(lèi)體細(xì)胞的化學(xué)重編程，并獲得了和胚胎干細(xì)胞高度相似的人CiPS細(xì)胞。整個(gè)化學(xué)重編程軌跡分析揭示了早期中間塑性狀態(tài)的產(chǎn)生，在此過(guò)程中發(fā)生化學(xué)小分子誘導(dǎo)的細(xì)胞去分化現(xiàn)象。比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，該過(guò)程與蠑螈肢體再生的去分化過(guò)程相似，激活了與發(fā)育和再生相關(guān)的關(guān)鍵基因。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了調(diào)控這一類(lèi)再生過(guò)程和細(xì)胞可塑性的關(guān)鍵信號(hào)通路，即JNK通路是化學(xué)重編程的主要障礙，抑制JNK通路對(duì)于通過(guò)抑制炎癥信號(hào)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞可塑性和再生相關(guān)程序是必不可少的。因此，JNK通路可能成為研究人類(lèi)再生的新靶點(diǎn)。

使用化學(xué)小分子實(shí)現(xiàn)人CiPS細(xì)胞的成功誘導(dǎo)。

鄧宏魁認(rèn)為這是一種更為精準(zhǔn)可控的細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控方法?；瘜W(xué)小分子操控的方式，“把重編過(guò)程變成了像火車(chē)可以?？恳粯樱梢酝Ｔ谌魏我粋€(gè)階段，也就說(shuō)是一個(gè)可以精細(xì)調(diào)控的過(guò)程?！?/p>

另外，相比傳統(tǒng)方法，小分子誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程技術(shù)作為非整合方法，規(guī)避了傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因操作引發(fā)的安全問(wèn)題，有望成為更安全的臨床治療手段。

值得關(guān)注的是，今年的2月4日，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠研究組及天津市第一中心醫(yī)院沈中陽(yáng)研究組合作在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們建立了人CiPS細(xì)胞向胰島細(xì)胞的分化制備方案，并由此獲得了干細(xì)胞來(lái)源的功能成熟的胰島細(xì)胞；進(jìn)一步將其移植入非人靈長(zhǎng)類(lèi)糖尿病動(dòng)物模型中，系統(tǒng)驗(yàn)證了人CiPS細(xì)胞分化的胰島治療糖尿病的安全性和有效性。

鄧宏魁透露，在糖尿病猴子模型上試驗(yàn)之后，目前正在積極推進(jìn)臨床?！耙?yàn)樵诤镒由系慕Y(jié)果很好，我們還是很有信心的。”盡管目前這些初步的跡象表明，這項(xiàng)技術(shù)在安全性上有優(yōu)越性，他同時(shí)強(qiáng)調(diào)，“安全性依然是最關(guān)鍵的，這個(gè)還要經(jīng)過(guò)仔細(xì)的長(zhǎng)期的對(duì)比研究，但小分子的優(yōu)化有巨大空間?！?/p>

關(guān)鍵詞： 生命科學(xué)研究