視覺中國供圖

科技日報記者 金 鳳

這是容易被忽視的一群人。他們年幼時看起來與同齡孩子無異，但隨著年齡增長，他們表現(xiàn)出智力低下、多動、焦慮和語言延遲等癥狀，有時還會癲癇發(fā)作。他們是脆性X綜合征（FXS）患者，這一病癥在人群中的發(fā)病率約1/4000—1/8000。

(資料圖)

作為一種由X染色體單基因突變引發(fā)的遺傳性疾病，脆性X綜合征目前尚無特效藥。而由于對疾病的認(rèn)識不足，許多家庭難以在孩子發(fā)育早期進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和干預(yù)。

目前，醫(yī)生們大多采用對癥治療及行為和語言綜合治療的方式幫助他們改善病情。各國學(xué)者也在探索采用靶向治療、基因療法、蛋白替代等療法。有研究者呼吁，我國還需建立對脆性X綜合征的診療指南，構(gòu)建多學(xué)科診療模式，提高對脆性X綜合征的整體認(rèn)知和診療水平。

7月22日是脆性X綜合征關(guān)愛日。脆性X綜合征所來何處，它又是如何作惡的，最新的治療策略有哪些？

由基因突變致病，在男性中多發(fā)

“脆性X綜合征是一種罕見病，在男性中更為多發(fā)。在男性智力低下人群中，脆性X綜合征患者的數(shù)量僅次于唐氏綜合征?！蹦暇┽t(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科副主任醫(yī)師李榮曾做過統(tǒng)計，在他2019年12月至2021年6月收治的780例智力低下和患有自閉癥的男童中，有15例被確診為脆性X綜合征。

脆性X綜合征，也稱為馬丁-貝爾綜合征。1943年，學(xué)者馬丁和貝爾發(fā)現(xiàn)一個家族兩代人中的智力低下患者均存在X染色體異常。1991年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)位于X染色體的脆性X智力障礙1（FMR1）基因，這使脆性X綜合征能通過基因診斷確診。

“脆性X綜合征的病因主要是FMR1基因啟動子區(qū)域的CGG三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增。正常人的FMR1基因有6—44個CGG重復(fù)，而FMR1基因的前突變患者有55—200個CGG重復(fù)，全突變患者有200個以上的CGG重復(fù)?！苯K省人民醫(yī)院（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）生殖中心主任醫(yī)師吳畏說，相對于正常人，CGG重復(fù)增加會使DNA甲基化異常，使得FMR1基因表達(dá)失活，導(dǎo)致脆性X智力低下蛋白（FMRP）缺失，引發(fā)脆性X綜合征。

脆性X智力低下蛋白是一種調(diào)控因子，在神經(jīng)元中大量存在。在大腦發(fā)育過程中，脆性X智力低下蛋白控制幾種關(guān)鍵分子蛋白的表達(dá)。若脆性X智力低下蛋白缺乏，神經(jīng)元會失去調(diào)控多種信使RNA的能力，從而影響脆性X綜合征患者大腦的功能。

有家族遺傳性，部分癥狀與自閉癥相似

脆性X綜合征是智力障礙和自閉癥譜系障礙的最常見疾病，部分患者的臨床表現(xiàn)也與自閉癥有一些相似。北京脆性X綜合征關(guān)愛中心（以下簡稱關(guān)愛中心）理事長魏星表示：“目前，人們已發(fā)現(xiàn)800多個自閉癥易感基因，例如FMR1、MECP2、TSC1/TSC2、PTEN等基因突變，可以引發(fā)自閉癥。自閉癥兒童中有5%—7%為脆性X綜合征。”她介紹，脆性X綜合征在國外人群的發(fā)病率是1/4000—1/8000。但在我國，目前還沒有普通人群發(fā)病率的大樣本量調(diào)查數(shù)據(jù)。

在李榮接診的脆性X綜合征患者中，脆性X綜合征患者特殊，但有時也缺乏辨識度?！八麄儾幌裉剖暇C合征患者那么容易被識別。在他們很小的時候，他們的體態(tài)、相貌與正常兒童沒有多少差別，但有的到了兩三歲仍不會講話、走路，有的八九歲時身高、體重已經(jīng)超過同齡兒童，長著大腦袋、大耳朵，到了青春期睪丸也要比正常人大?！崩顦s介紹。

科技日報記者檢索發(fā)現(xiàn)，在不少關(guān)于脆性X綜合征患者常見的軀體特征中，都有類似的描述：他們發(fā)育較快，前額突出，面形較長，面中部發(fā)育不全，大耳，鼻根寬，下頜大而前突，高腭弓，厚唇且下唇較突出，掌紋出現(xiàn)猿線。大多數(shù)脆性X綜合征患者表現(xiàn)出多動、癲癇、焦慮和語言延遲等癥狀。

值得關(guān)注的是，脆性X綜合征患者有很強的家族聚集性，李榮告訴記者：“如果母親攜帶突變基因，兒子將有50%的概率患脆性X綜合征，女兒雖然未必一定會患病，但如果攜帶了突變基因，以后可能也會生下脆性X綜合征患兒。在我接診的患者中，有4個家庭就出現(xiàn)了9位脆性X綜合征患者?！彼貞?，2019年一位媽媽就帶著自己兩歲多的智力發(fā)育落后的小兒子來就診，最終確診為脆性X綜合征，而她的另一個兒子，也患有脆性X綜合征。

已有三個較有潛力的治療方向

早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)，將為疾病治療提供重要的時間窗口。采訪中，多位醫(yī)生、學(xué)者表示，隨著基因檢測水平的提高，目前醫(yī)生已經(jīng)可以通過分子遺傳檢測篩查脆性X綜合征患者。吳畏介紹：“脆性X綜合征確診主要依據(jù)遺傳學(xué)方法，例如通過常規(guī)PCR、甲基化特異PCR等分子遺傳學(xué)方法，檢測CGG的重復(fù)數(shù)量是否異常?！?/p>

不過，魏星透露，目前國內(nèi)整體的脆性X綜合征診斷率較低，許多臨床醫(yī)生對脆性X綜合征了解不多，而脆性X綜合征患者的臨床表現(xiàn)各異，導(dǎo)致診斷率低、誤診率高。“究其原因，一方面是國內(nèi)尚無針對脆性X綜合征的診斷試劑，導(dǎo)致確診難；另一方面，脆性X綜合征的治療還缺乏有效的藥物，只有幾種藥物處于臨床試驗階段。”魏星說。

不過，科學(xué)家們一直在積極尋求如何讓脆性X綜合征患者擺脫病痛。

魏星介紹，目前全球有3個較有潛力的治療方向：一是FMR1基因的藥理學(xué)再激活，這些藥物可影響DNA甲基化和組蛋白修飾；二是用非編碼RNA治療脆性X綜合征；三是基因治療，主要根據(jù)基因組的變化治療脆性X綜合征。

隨著對該疾病分子和生物機制研究的明確，基因療法、基因再激活和蛋白替代療法被寄予厚望。

靶向治療也成為脆性X綜合征治療的趨勢，如Ⅰ類代謝型谷氨酸鹽受體拮抗體、γ氨基丁酸受體激動劑等。有研究顯示，該療法可能逆轉(zhuǎn)脆性X智力低下蛋白的缺失，但目前尚處于研究階段。

此外，老藥新用的潛力也不可小覷，也有團(tuán)隊在尋找基于AI的藥物發(fā)現(xiàn)以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等新興療法中的治療機遇。

亟須確立診療標(biāo)準(zhǔn)、加強研究

在特效藥到來之前，人類是否對脆性X綜合征束手無策？非也。

吳畏表示：“母系遺傳是脆性X綜合征常見的遺傳模式，因此產(chǎn)前篩查是防止脆性X綜合征患兒出生的第一道防線。目前只有少數(shù)國家將FMR1基因篩查納入孕婦的常規(guī)檢查。在我國，針對脆性X綜合征的產(chǎn)前診斷數(shù)量也遠(yuǎn)低于唐氏篩查。”

“如果家族中出現(xiàn)過智力低下、智力障礙伴癲癇、自閉癥等患兒，建議女性在備孕前進(jìn)行優(yōu)生咨詢和產(chǎn)前診斷。若攜帶前突變的FMR1基因，可通過遺傳學(xué)檢測進(jìn)而避免脆性X綜合征患兒出生?！眳俏氛f。

“從臨床上說，行為和語言訓(xùn)練治療是脆性X綜合征的主要治療策略?！崩顦s說。

在魏星看來，目前我國還亟須確立脆性X綜合征診療標(biāo)準(zhǔn)?！袄缛绾谓缍‵MR1基因的前突變攜帶者和全突變患者，針對兩者分別應(yīng)做哪些檢查?！彼J(rèn)為，明確標(biāo)準(zhǔn)后，不僅可以提高基層醫(yī)院醫(yī)生對脆性X綜合征的基本認(rèn)識，也可以幫助基層醫(yī)院做好轉(zhuǎn)診工作。

“更重要的是，我們還需要對脆性X綜合征的診療予以政策支持。目前，我國到底有多少人發(fā)病或者攜帶脆性X綜合征的致病基因，是否可以將其納入罕見病的管理，都需要研究?！彼硎荆瑢⒋嘈訶綜合征納入罕見病目錄，為脆性X綜合征診療提供依據(jù)，將吸引更多的學(xué)者、企業(yè)進(jìn)行學(xué)術(shù)研究和臨床試驗，推動藥品研發(fā)和患者的康復(fù)治療。

“我們也希望能構(gòu)建多學(xué)科診療模式，加大科研投入，建立研究隊伍和合作培訓(xùn)網(wǎng)絡(luò)，突破臨床治療難點?！蔽盒钦f。

關(guān)鍵詞： 缺醫(yī)少藥