科技日報記者 陳曦 通訊員 吳軍輝

吡啶類化合物是農(nóng)藥、醫(yī)藥、日用化學品等產(chǎn)業(yè)的基礎原料之一，自19世紀40年代被發(fā)現(xiàn)，科學家通過對吡啶分子的修飾改造，獲得了許多造福人類的重要成果，其中就有人們熟知的抗腫瘤藥物尼洛替尼、抗結(jié)核藥物異煙肼等，也包括農(nóng)藥除草劑百草枯。然而，數(shù)十年來，由于獨特的結(jié)構性質(zhì)，吡啶環(huán)上的3個可供修飾改造的位點中，“C3位”始終“難以撼動”，成為阻礙人們進一步改造利用吡啶的一道難關。

圖片說明：吡啶C3位修飾新方法及其在藥物分子修飾中的應用示意圖

日前，南開大學化學學院王曉晨課題組利用有機硼做催化劑，巧妙地激活了吡啶環(huán)C3位的反應活性，成功敲開了吡啶類化合物高效合成的一扇新大門。介紹該工作的論文近日在線發(fā)表于國際學術期刊《美國化學會志》。

吡啶C3位精準定點修飾成應用瓶頸

吡啶，是一種有機化合物，含有一個氮雜原子的六元雜環(huán)化合物。吡啶和哌啶（還原的吡啶）是藥物分子中最常出現(xiàn)的雜環(huán)結(jié)構單元。據(jù)不完全統(tǒng)計，含吡啶或哌啶結(jié)構并已上市的藥物總數(shù)超過180個，近5年獲批上市的藥物中有近1/5含有這兩個結(jié)構。不僅如此，吡啶在農(nóng)藥、材料、化工等領域均有廣泛應用。

“直接在藥物分子的吡啶結(jié)構上做修飾改造，可以快速得到具有類似活性的新化合物，通過活性測試和安全評價，有望成為新藥物。但是，吡啶的自身結(jié)構性質(zhì)決定了修飾它很難，特別是直接在藥物分子上修飾，方法非常有限。”王曉晨說。

修飾改造吡啶的位點有3個，分別是C2位、C3位、C4位。吡啶環(huán)上，由于氮原子的拉電子作用，增強了C2位和C4位的親電性，使其容易發(fā)生親核取代反應?！耙虼耍壳敖^大多數(shù)吡啶結(jié)構的修飾改造都是在C2、C4位上完成的。吡啶環(huán)的缺電子性和強配位性（容易使催化劑失活），讓C3位修飾難度增大?！蓖鯐猿空f。

事實上，吡啶C3位也可以發(fā)生親電取代反應，但只有鹵化和硝化等少數(shù)反應可行，且反應條件非常劇烈，比如需要強酸性、大于300°C。近期，過渡金屬催化的碳氫鍵活化反應實現(xiàn)了吡啶C3位的多種修飾，但這些反應大多使用多個當量吡啶，且難以避免其他位置反應的副產(chǎn)物，降低了實用性。

“因此，我們迫切需要開發(fā)一種通用、高效的方法，實現(xiàn)吡啶C3位的精準定點修飾。新結(jié)構就能帶來新機會，完成這項基礎性工作，找到一種新的方法對于醫(yī)藥、化工等眾多產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要的意義?！蓖鯐猿空f。

有機硼催化激活吡啶C3位反應活性

王曉晨課題組長期致力于有機硼催化研究，發(fā)展了以五元并環(huán)和五元螺環(huán)為骨架的兩類手性有機硼催化劑，并且實現(xiàn)了吡啶的串聯(lián)還原、不對稱串聯(lián)還原等工作。

王曉晨解釋：“簡單來說，我們利用有機硼催化硼氫化反應的高活性，實現(xiàn)了難度較大的吡啶去芳構化，使其電子結(jié)構發(fā)生變化，相當于注入了電子，顯著增強了C3位的電子云密度，激活了C3位的反應活性?！?/p>

實驗驗證，王曉晨課題組建立的吡啶間位官能化新策略，對于各種取代的吡啶和亞胺均適用，可直接應用于多個藥物分子的修飾改造，且適用于醛、酮等多種親電試劑。

“更為值得關注的是，新策略下的催化反應吡啶用量小，僅需一個當量，位置選擇性專一，反應條件溫和，最高不超過80°C?？梢哉f，新方法為含吡啶藥物分子的后修飾提供了一條便捷、高效、精準、通用的新途徑?！蓖鯐猿空f。

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