南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉林教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)完全化學(xué)小分子的方法，成功將卵巢顆粒細(xì)胞重編程為具有生殖系轉(zhuǎn)移能力的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，進(jìn)而分化為卵子，并通過(guò)正常受精獲得健康小鼠。該突破屬世界首次，為保持生育能力、調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌等研究開(kāi)辟了新思路。這種化學(xué)重編程的方法能夠有效避免倫理問(wèn)題，降低安全風(fēng)險(xiǎn)。日前，介紹該成果的論文發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)刊物《細(xì)胞報(bào)告》(Cell Reports)上，國(guó)際頂級(jí)刊物《細(xì)胞》(Cell)將此發(fā)現(xiàn)作為頭條文章推薦。

對(duì)于女性而言，卵巢衰老除了導(dǎo)致不孕不育，還會(huì)引發(fā)冠心病、骨質(zhì)疏松、內(nèi)分泌紊亂等相關(guān)的慢性疾病。卵子是孕育生命的關(guān)鍵，如果能夠從體外獲得足夠量的卵子補(bǔ)充到卵巢中，將會(huì)對(duì)恢復(fù)生殖能力并在臨床上治療生殖衰老等疾病具有重要價(jià)值。這也是世界各國(guó)生物學(xué)家競(jìng)相攻關(guān)的科學(xué)難題。劉林教授團(tuán)隊(duì)利用完全化學(xué)小分子的重編程方法解決了這一問(wèn)題。

“卵巢顆粒細(xì)胞是卵泡中與卵母細(xì)胞相互作用并促進(jìn)卵子發(fā)生的一類體細(xì)胞，若能將其誘導(dǎo)為多能細(xì)胞并轉(zhuǎn)換為卵母細(xì)胞，豈不是有效地解決了卵子數(shù)量匱乏的問(wèn)題。”劉林說(shuō)。

如何從卵巢顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)變生成卵子?劉林團(tuán)隊(duì)的成員首先想到的是利用重編程技術(shù)獲得誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，該類細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞相似的發(fā)育潛能，并已經(jīng)被證實(shí)可以分化形成生殖細(xì)胞。

“誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的產(chǎn)生通常會(huì)通過(guò)轉(zhuǎn)基因的方式來(lái)完成。然而，至今為止，轉(zhuǎn)基因技術(shù)在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用還具有諸多的爭(zhēng)議，因此很難應(yīng)用于臨床。”劉林團(tuán)隊(duì)博士生、論文第一作者田成磊說(shuō)，如果能夠配制一種由配方明確的化學(xué)小分子物質(zhì)組成的“飲料”讓細(xì)胞喝下，并能讓這些細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)性多能干細(xì)胞，將會(huì)規(guī)避轉(zhuǎn)基因方法帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

帶著這一設(shè)想，劉林團(tuán)隊(duì)反復(fù)試驗(yàn)，最終調(diào)制了一種含有巴豆酸鈉等化學(xué)物質(zhì)的小分子培養(yǎng)液處理細(xì)胞。這種方法能夠?qū)⒙殉差w粒細(xì)胞高效地轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)性多能干細(xì)胞，并且這些細(xì)胞被證明具有穩(wěn)定的基因組、逐漸延長(zhǎng)的端粒和較高的質(zhì)量。

此外，通過(guò)另一種含有維生素C等化學(xué)物質(zhì)的小分子培養(yǎng)液支持卵泡的組裝和卵子的發(fā)育，能夠使得顆粒細(xì)胞來(lái)源的多能干細(xì)胞成功進(jìn)入減數(shù)分裂，并分化形成卵子。這些卵子也具有穩(wěn)定的基因組，并能夠進(jìn)一步形成健康正常的小鼠后代。

劉林強(qiáng)調(diào)，人類顆粒細(xì)胞的性質(zhì)、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的產(chǎn)生以及生殖細(xì)胞的發(fā)育模式均與小鼠存在一定的區(qū)別。但是，最近的研究已經(jīng)能夠利用人的胚胎干細(xì)胞分化形成卵子的前身：卵原細(xì)胞，這為體外形成卵子提供了很好的基礎(chǔ)。

“這是我們首次將顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化為卵母細(xì)胞，是一項(xiàng)在發(fā)育和生殖生物學(xué)領(lǐng)域的重大而有趣的成果，但這一研究要從應(yīng)用于小鼠到應(yīng)用于人類，仍舊有很長(zhǎng)的路要走。在我看來(lái)，與治療不孕不育相比，這項(xiàng)技術(shù)在保持生育能力和內(nèi)分泌功能方面有更廣闊的前景。”劉林說(shuō)。(陳曦 通訊員 吳軍輝)

關(guān)鍵詞： 完全化學(xué)小分子