美國匹茲堡大學(xué)研究人員在最新一期《自然》雜志上揭示了一個與衰老和阿爾茨海默病等眾多疾病有關(guān)的重要問題，他們首次描述了一種細(xì)胞修復(fù)受損溶酶體的途徑——磷酸肌醇引發(fā)的膜束縛和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運。這一發(fā)現(xiàn)是理解和治療由滲漏溶酶體驅(qū)動的衰老相關(guān)疾病的重要一步。
溶酶體是一種通過回收細(xì)胞垃圾來延長其壽命的結(jié)構(gòu)。作為細(xì)胞的循環(huán)系統(tǒng)，溶酶體含有有效的水解酶，可降解分子廢物。這些內(nèi)容物被一層膜隔開，使它們不會損壞細(xì)胞的其他部分，膜的作用就像危險廢物設(shè)施周圍的鐵絲網(wǎng)柵欄一樣。這種柵欄可能會斷裂，但一個健康的細(xì)胞會迅速修復(fù)受損的部分。
溶酶體膜滲漏，技術(shù)上稱為“溶酶體膜通透性”(LMP)，與一系列衰老相關(guān)疾病有關(guān)。例如，tau纖維從受損的溶酶體中泄漏是阿爾茨海默病進(jìn)展的關(guān)鍵一步。
為了進(jìn)一步了解溶酶體修復(fù)的核心機制，研究人員首先破壞了實驗室培養(yǎng)細(xì)胞中的溶酶體，然后測量了其表面特異性富集的蛋白質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一種名為PI4K2A的酶在幾分鐘內(nèi)就會積聚在受損的溶酶體上，并產(chǎn)生高水平的信號分子磷脂酰肌醇4-磷酸(PtdIns4P)。
研究人員稱，PtdIns4P就像一面旗幟，它告訴細(xì)胞麻煩來了。然后，這個警報系統(tǒng)會進(jìn)一步召集一組ORP家族蛋白。ORP蛋白的一端與溶酶體上的PtdIns4P結(jié)合，另一端與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是參與蛋白質(zhì)和脂類合成的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，它就像毯子一樣包裹著溶酶體。正常情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和溶酶體幾乎不接觸，但研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦溶酶體受損，它們會“相互擁抱”。
通過這種“擁抱”，ORP家族蛋白進(jìn)一步將膽固醇和磷脂酰絲氨酸(PS)脂質(zhì)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運送到溶酶體，幫助修補溶酶體膜的漏洞。溶酶體上的PS還激活A(yù)TG2蛋白，它就像一座橋梁，將其他脂類轉(zhuǎn)移到溶酶體，這是修復(fù)過程的最后一步。
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